細(xì)胞因子一般是由受到刺激的細(xì)胞產(chǎn)生，主要為免疫細(xì)胞。細(xì)胞因子具有高效性，在微摩爾甚至皮摩爾都可以起作用。單個(gè)細(xì)胞因子對(duì)免疫的作用取決于如下的條件：局部細(xì)胞因子濃度、其受體表達(dá)的模式及多個(gè)信號(hào)通路在免疫應(yīng)答細(xì)胞中的整合。細(xì)胞因子作為分子信使，允許免疫系統(tǒng)細(xì)胞彼此通信，以產(chǎn)生對(duì)靶抗原的協(xié)調(diào)，在許多疾病中具有調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能，因此細(xì)胞因子及其受體可用于免疫治療。

在免疫治療過(guò)程中，細(xì)胞因子直接刺激腫瘤部位的免疫效應(yīng)細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞毒性。通過(guò)對(duì)動(dòng)物腫瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子具有廣泛的抗腫瘤活性，已經(jīng)有很多細(xì)胞因子用于癌癥的治療。獲得FDA批準(zhǔn)上市的細(xì)胞因子藥物已有多個(gè)，如高劑量的IL-2用于治療黑素瘤和腎細(xì)胞癌，IFN-α用于III期黑素瘤的輔助治療。還有更多的細(xì)胞因子已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。

細(xì)胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以用于激活免疫療法、抑制免疫療法等，包括各種重組、合成和天然的制劑。如白細(xì)胞介素類（IL-2、IL-7、IL-12），趨化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它細(xì)胞因子（干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子）等。

01、在激活免疫療法中

如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干細(xì)胞（從病人血液中提取）產(chǎn)生淋巴細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外與腫瘤抗原共培養(yǎng)后，再輸回到病人體內(nèi)，并結(jié)合刺激性的細(xì)胞因子以增強(qiáng)免疫效應(yīng)，這樣的細(xì)胞就可以摧毀攜帶相同抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的效果。

白細(xì)胞介素-2可以與抗CD3和同種異體反應(yīng)性細(xì)胞融合，生成過(guò)繼T細(xì)胞。這種細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，可以進(jìn)一步提高IL-2的抗癌活性。白細(xì)胞介素-7和白細(xì)胞介素-2可以用來(lái)恢復(fù)免疫功能缺陷患者的免疫系統(tǒng)，這一研究已經(jīng)進(jìn)如臨床試驗(yàn)階段。

02、在抑制免疫療法中

主要抑制自體免疫疾病中的異常免疫反應(yīng)，或者降低正常免疫反應(yīng)以阻止細(xì)胞中的排斥反應(yīng)。如免疫抑制藥物、免疫耐受、過(guò)敏治療等。

接下來(lái)，我們將分別介紹一些在免疫治療中經(jīng)常用到的細(xì)胞因子的特性。

03、白細(xì)胞介素1（IL-1）

白細(xì)胞介素1（IL-1）是一種多效細(xì)胞因子，涉及皮質(zhì)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)。IL1超家族有11個(gè)成員，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌癥的藥物靶點(diǎn)，也用于細(xì)胞治療。

在細(xì)胞免疫治療方面，IL-1可體外刺激CD4+T細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，共刺激CD8+/IL1R+T細(xì)胞活化，并刺激成熟的B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

當(dāng)IL-1α與IFN-γ和激活性CD3單抗合用時(shí)，可以明顯提高CIK 的細(xì)胞毒作用。

04、白細(xì)胞介素2（IL-2）

白細(xì)胞介素2也稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，由T細(xì)胞響應(yīng)于抗原或有絲分裂刺激產(chǎn)生，廣泛應(yīng)用于促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖。IL-2能夠刺激NK細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞毒作用并刺激NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。

但是進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-2可以引起T細(xì)胞過(guò)度分化和誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，還可以激活CD4+ FoxP3 Treg調(diào)節(jié)細(xì)胞，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化和腫瘤殺傷活性，因此認(rèn)為IL-2屬于T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子而不單單是激活因子，所以現(xiàn)在有的研究已經(jīng)用IL-7，IL-15，IL-21來(lái)代替IL-2了。

07、白細(xì)胞介素7（IL-7）

白細(xì)胞介素7屬于造血生長(zhǎng)因子，由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，與白細(xì)胞介素2共用γc受體亞單位，刺激淋巴祖細(xì)胞的增殖。IL-7可以為Na?ve T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞提供持續(xù)的刺激信號(hào)。如上所述，IL-7在激活CD8+ T細(xì)胞過(guò)程中，不會(huì)激活CD4+ FoxP3+ Treg細(xì)胞。在臨床上，IL-7還可以應(yīng)用于化療或造血干細(xì)胞移植后T細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)。并且IL-7在B細(xì)胞成熟的某些階段具有重要作用，可以影響其增殖。IL-7還可以作為腸粘膜淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。

08、白細(xì)胞介素15（IL-15）

白細(xì)胞介素15與白細(xì)胞介素2具有相似的結(jié)構(gòu)，共用γc受體亞單位，屬于具有4個(gè)α-helix螺旋束家族（其它的如IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，G-CSF和GM-CSF）。IL-15調(diào)節(jié)T和NK細(xì)胞的激活和增殖。IL-15在先天免疫系統(tǒng)中主要是殺死病毒感染的細(xì)胞。同時(shí)IL-15可活化NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。在免疫細(xì)胞治療中，IL-15不會(huì)引起活化的T細(xì)胞凋亡，激活CD8+效應(yīng)T細(xì)胞。IL-15維持記憶性T細(xì)胞存活，從而對(duì)長(zhǎng)期抗腫瘤活性中起重要作用。

09、白細(xì)胞介素21（IL-21）

白細(xì)胞介素21同樣屬于白細(xì)胞介素2家族，共用γc受體亞單位，對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，可以在其靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分裂、增殖。

在細(xì)胞免疫治療中，IL-21可以促進(jìn)CD4+和CD8+ T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，不會(huì)因活化造成細(xì)胞凋亡。IL-21會(huì)優(yōu)先擴(kuò)增“年輕態(tài)"的CD27+CD28+的CD8+T細(xì)胞，這類細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。當(dāng)然，IL-21也不會(huì)引起Treg的擴(kuò)增，因此，IL-21在細(xì)胞免疫治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

10、白細(xì)胞介素4（IL-4）

白細(xì)胞介素4激活活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞上Fc受體的表達(dá)。IL-4誘導(dǎo) Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。IL-4刺激Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。IL-4通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而引導(dǎo)單核細(xì)胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加IL-4時(shí)單核細(xì)胞將分化為巨噬細(xì)胞。IL-4在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHCII類分子的產(chǎn)生。IL-4和GM-CSF共同作用可使單核細(xì)胞定向分化為未成熟DC，此時(shí)的DC具有較強(qiáng)的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能力較弱，IL-4和TNF-α順序使用可以促進(jìn)DC成熟。

11、白細(xì)胞介素12（IL-12）

白細(xì)胞介素12作用于活化的T和NK細(xì)胞，具有廣泛的生物活性，通過(guò)轉(zhuǎn)錄蛋白STAT4的活化劑介導(dǎo)來(lái)對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生作用。IL-12是IFN-γ的T細(xì)胞非依賴性誘導(dǎo)所必需的，對(duì)于Th1和Th2細(xì)胞的分化有重要作用。IL12B與IL23A結(jié)合形成IL-23白介素，具有先天和適應(yīng)性免疫功能。IL-12屬于藥物靶點(diǎn)。

在細(xì)胞免疫治療中，IL-12促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞分化為CD4+ Th1 T細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+CTLs細(xì)胞活性。IL-12的治療效果與其劑量、作用時(shí)間以及其它相互作用的細(xì)胞因子等有關(guān)，通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高劑量的IL-12通過(guò)NK細(xì)胞起作用，而低劑量的IL-12則通過(guò)NKT起到腫瘤殺傷作用。

12、白細(xì)胞介素18（IL-18）

白細(xì)胞介素18也稱為干擾素-γ誘導(dǎo)因子，屬于促炎細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞產(chǎn)生。IL-18能夠刺激NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞分泌IFN-γ，增強(qiáng)NK細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。IL-18還可以活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)Th1 CD4+T細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)FasL等功能。IL-18可為過(guò)敏性疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)。此外，IL-18、IL-12和IL-15協(xié)同作用可以維持自身免疫疾病中的Th1應(yīng)答和單核因子生成。

13、干擾素（IFN-γ）

伽馬干擾素屬于II型干擾素，主要由NK和NKT細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。IFNγ對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有抗增殖作用，可加強(qiáng)I型干擾素的抗病毒和抗腫瘤作用。IFNγ通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(APCs)上的MHC I、MHC II和共激活分子表達(dá)。此外，IFNγ可以誘導(dǎo)蛋白酶體的表達(dá)變化從而增強(qiáng)抗原呈遞能力。IFNγ還可以促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，阻遏依賴于IL-4的B細(xì)胞亞型切換。IFNγ通過(guò)磷酸化JAK1和JAK2蛋白進(jìn)而激活JAK-STAT細(xì)胞途徑。

在細(xì)胞免疫治療中，IFNγ作用于宿主免疫細(xì)胞，對(duì)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等均有一定作用。IFNγ通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞MHC Ⅱ類分子的表達(dá)，或使某些正常情況不表達(dá)MHCⅡ類分子的細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞）表達(dá)MHCⅡ類分子，進(jìn)而增強(qiáng)抗原遞呈能力。IFNγ可以促進(jìn)B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的分化，但不能促進(jìn)其增殖。IFNγ能增強(qiáng)TH1細(xì)胞的活性及免疫功能。IFNγ增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬能力及活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用。IFNγ表達(dá)異常與許多自身炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。

14、刺激因子（GM-CSF）

粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（CSF-2，GM-CSF）在胚胎移植及其發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。GM-CSF是最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)于DC有作用的細(xì)胞因子之一。在DC培養(yǎng)中，GM-CSF促進(jìn)單核細(xì)胞向大巨噬樣細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞表面MHC II類分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗原遞呈功能。此外，GM-CSF還可促進(jìn)DC的存活。

在細(xì)胞免疫治療方面，GM-CSF可以激活免疫反應(yīng)，通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和DC而產(chǎn)生抗腫瘤活性。在抗原呈遞方面，GM-CSF可以促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，促進(jìn)共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達(dá)。近期研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF刺激造血祖細(xì)胞分化為單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，從而降低癌癥患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究證明GM-CSF可以誘導(dǎo)骨髓DC的分化，促進(jìn)Th1細(xì)胞偏向免疫應(yīng)答，促進(jìn)血管生成，影響過(guò)敏性炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展。因此，GM-CSF在臨床上被用來(lái)治療惡性腫瘤。

15、腫瘤壞死因子（TNF-α）

腫瘤壞死因子α（TNF，TNFA）屬于TNF超家族細(xì)胞因子，是生物過(guò)程調(diào)控的多功能分子，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、脂質(zhì)代謝和凝血等。TNF-α參與抗腫瘤。

在細(xì)胞免疫治療方面，TNF-α使未成熟DC分化為成熟DC。這一過(guò)程通過(guò)TNF-α下調(diào)未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞表面MHC I類、II類分子和B7家族分子(CD80，CD86等)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。成熟DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，但抗原遞呈能力顯著增強(qiáng)，可強(qiáng)的激活T細(xì)胞。TNF-α還可以影響其它細(xì)胞因子的生成，如刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來(lái)抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。

正是由于細(xì)胞因子由多種細(xì)胞產(chǎn)生，在先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中具有多重作用，參與免疫性疾病、炎癥及傳染性疾病。隨著對(duì)細(xì)胞因子研究的深入，必將會(huì)有更多的因子應(yīng)用于細(xì)胞免疫治療。